L’ABC des CAM : Un guide d’évaluation de la prochaine génération

Aperçu :

• Les conjugués anticorps-médicaments (CAM) associent le traitement ciblé et la chimiothérapie pour transporter des charges utiles thérapeutiques directement aux cellules malades et limiter l’exposition systémique aux substances toxiques.
• Les 13 CAM approuvés ont eu un effet transformateur, réalisant 11,5 milliards de dollars américains de ventes en 2024.
• Le marché se concentre sur la cible, le vecteur, la charge utile et la conjugaison pour déterminer le meilleur parcours vers la réussite.
• Nous avons demandé l’opinion d’environ 40 leaders d’opinion clés afin d’établir une feuille de route.

Le point de vue de TD Cowen

Les CAM ont transformé le traitement contre le cancer. Ils ont permis de développer 13 traitements approuvés qui représentent un marché de 11,5 milliards de dollars américains en 2024. De plus, nous nous attendons à ce que ce chiffre atteigne 31 milliards de dollars américains d’ici 2030. Notre travail approfondi avec les leaders d’opinion clés laisse croire que la prochaine génération de CAM devrait avoir une grande incidence, car plusieurs leviers de différenciation pourraient séparer les gagnants probables. Parmi les grands centres d’intérêt, comptons la sélection des cibles, les autres charges utiles et les formats d’anticorps bispécifiques.

Notre thèse

Les conjugués anticorps-médicaments (CAM) constituent une catégorie de traitement contre le cancer intéressante et novatrice. Ils combinent la thérapie ciblée (c.-à-d. les anticorps monoclonaux) et la chimiothérapie pour transporter des charges utiles thérapeutiques directement aux cellules malades, agissant comme une solution miracle pour limiter l’exposition systémique aux substances toxiques. Les CAM représentent un très vaste marché de 11,5 milliards de dollars américains de ventes en 2024, dominé par le cancer du sein (7 milliards de dollars américains; n = 4 approuvés), les lymphomes (2,4 milliards de dollars américains, n = 4 approuvés) et le carcinome urothélial (1,6 milliard de dollars américains, n = 1 approuvé). Selon des estimations consensuelles, le marché des CAM atteindra 31 milliards de dollars américains d’ici 2030, et ce, malgré les inconvénients liés à la toxicité et à la résistance.

Grâce à cette validation solide, plus de 130 CAM de nouvelle génération sont en cours de développement à divers stades dans 13 indications (40 % pour plusieurs types de tumeurs, environ 14 % pour le lymphome, environ 10 % pour le cancer du poumon et environ 8 % pour le cancer du sein), et plusieurs catalyseurs potentiellement prometteurs sont à venir. Le marché se concentre sur les nouvelles questions relatives à la sélection de la cible, à la charge utile et à la technologie de conjugaison, ainsi que sur la stratégie de développement (y compris les approches axées sur les indications et les combinaisons). Notre équipe, composée de huit analystes, a consulté près de 40 experts pour déterminer le meilleur parcours vers la réussite, car cette nouvelle catégorie devrait considérablement contribuer au marché déjà vigoureux des CAM.

Les trois principales composantes d’un CAM sont l’anticorps/le vecteur, l’agent de liaison/la conjugaison et la charge utile, qui offrent toutes une occasion de se démarquer. Comme indiqué dans notre rapport de 130 pages, les nouveaux développements les plus prometteurs se trouvent dans plusieurs domaines, notamment les anticorps/vecteurs cibles, où de nouvelles cibles sont à surveiller, entre autres CDH17, HER3, TROP2 et B7-H4. Les charges utiles inhibant la topoisomérase offrent la meilleure protection, mais les oligonucléotides ou les agents immunostimulants sont les plus intéressants du point de vue des leaders d’opinion clés. Les CAM bispécifiques et biparatopiques sont également des étoiles montantes. Les leaders d’opinion clés croient en grande partie que la prochaine vague d’approbation permettra de cibler des indications oncologiques autres que celles du cancer du sein, de la vessie et du poumon ainsi que des lymphomes (p. ex. le cancer de la prostate et de l’endomètre), bien que les cancers du poumon et du sein aient aussi été beaucoup cités.

Toujours selon les leaders d’opinion clés, les nouveaux agents de liaison et les nouvelles stratégies de conjugaison sont moins importants, car il existe plusieurs solutions de liaison validées et qui peuvent l’objet d’une homologation, mais nous soulignons néanmoins l’existence de plusieurs pistes nous permettant d’améliorer ce composant.

Les médecins notent qu’il est essentiel de choisir judicieusement la charge utile pour concevoir un CAM parfait, car il peut déterminer l’intervalle thérapeutique du traitement. La grande majorité (88 %) des médecins qui ont participé au sondage étaient d’avis que les inhibiteurs de la topoisomérase constituaient le meilleur intervalle thérapeutique, et nos leaders d’opinion clés ont souligné les données impressionnantes présentées par les CAM de la topoisomérase de type I approuvés à ce jour. Pour cette raison, les leaders d’opinion clés ont indiqué que ces charges utiles sont intéressantes du point de vue du développement étant donné la validation clinique et que la production est commencée, mais certains d’entre eux sont restés prudents quant à l’absence de différenciation en cours d’élaboration. La plupart des traitements pour les retards de développement peuvent être classés comme des inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de microtubules ou des agents qui endommagent l’ADN. Il s’agit d’une occasion importante pour les sociétés qui mettent au point de nouvelles charges utiles, que ce soit au sein de ces catégories ou en dehors de celles-ci.

Plusieurs sociétés mettent au point de nouveaux CAM de la topoisomérase I dans le but d’atténuer certains des risques associés aux CAM de la topoisomérase de type I actuellement approuvés, dont la toxicité ou la résistance pulmonaire. Les leaders d’opinion clés croient que les nouveaux inhibiteurs de la topoisomérase pourraient être plus utiles avec de nouvelles cibles ou indications, ou avec un anticorps biparatopiques, mais les médecins sont sélectifs quand ils doivent utiliser de nouveaux inhibiteurs de la topoisomérase. Outre les inhibiteurs de la topoisomérase, plusieurs sociétés mettent au point des CAM associés à la charge utile cytotoxique qui n’inhibent pas la topoisomérase de type 1. Bien que ces traitements sont prometteurs pour obtenir des résultats supérieurs à ceux des soins habituels, il est nécessaire de régler minutieusement la toxicité. Il est possible de mettre au point de tels CAM, mais cela pourrait nécessiter un travail supplémentaire de choix de la dose pour s’assurer qu’elle se situe dans l’intervalle thérapeutique étroit et qu’un bénéfice puisse être obtenu sans atteindre une toxicité élevée.

Les leaders d’opinion clés ont indiqué qu’il est nécessaire d’avoir des charges utiles qui n’inhibent pas la topoisomérase de type 1 en raison de la résistance accrue, ce qui pourrait inclure les ADC cytotoxiques qui n’inhibent pas la topoisomérase de type 1 ou possiblement une nouvelle catégorie de charge utile, comme les agents immunostimulants ou les oligonucléotides. Dans notre sondage, la plupart des médecins (52 %) étaient très enthousiastes à l’égard des mécanismes de traitement qui ne reposent pas sur la chimiothérapie et ont indiqué que les agonistes du stimulateur de gènes interféron (STING) ou les récepteurs Toll (TLR) se sont révélés prometteurs.

De plus, les leaders d’opinion clés ont indiqué que des dégradeurs de protéines pourraient être utilisés pour assurer une approche plus ciblée avec moins de toxicité extratumorale. Enfin, les médecins croyaient que les oligonucléotides offraient une occasion sous-évaluée, puisque ces molécules semblables à celles des CAM pourraient avoir un potentiel pour des indications en oncologie et ailleurs.

Dans l’ensemble, les leaders d’opinion clés ont trouvé que les agents de liaison ont une moindre importance dans les considérations relatives à la conception par rapport à la cible et à la charge utile, mais ils demeurent essentiels pour le contrôle de la cinétique de libération de la charge utile et, par conséquent, de la sécurité et de l’efficacité. De plus, 90 % des leaders d’opinion clés interrogés croient qu’un contrôle précis de la cinétique de libération de la charge utile est la caractéristique la plus essentielle de la technologie des agents de liaison dans un CAM de premier ordre. Les experts ont constaté que la plupart des agents de liaison fonctionneraient et que l’homologation d’un lieur est un parcours convenable pour les développeurs.

Les agents de liaison pouvant être divisés par une protéase ont connu la plus grande réussite clinique à ce jour, et les leaders d’opinion clés en sont enthousiastes. Les agents de liaison de protéases de nouvelle génération qui réussissent iront au-delà de la valine-citrulline et présenteront de nouveaux peptides reconnus par davantage de protéases propres aux tissus ou aux cellules, ce qui aidera à surmonter la division observée dans les lieurs à base de valine-citrulline les plus fréquemment utilisés. De plus, les agents de liaison les plus prometteurs intégreront plus facilement des groupes caractéristiques hydrophiles pour prévenir l’agrégation et favoriser une pharmacocinétique le CAM plus favorable.

Les approches de conjugaison traditionnelles (p. ex. la conjugaison de cystéine) sont toujours utiles, car la conjugaison propre à un site peut être complexe et coûter inutilement cher. Ces méthodes de fabrication traditionnelles sont simples, peu coûteuses et éprouvées.

Toutefois, la majorité (76 %) des leaders d’opinion clés préfèrent les méthodes de conjugaison propres à un site pour la prochaine génération de CAM, avec une légère préférence pour les méthodes enzymatiques (40 %) plutôt que pour les méthodes fondées sur le génie génétique (36 %).

La conjugaison propre à un site offre des avantages en matière de fabrication et permet d’optimiser les propriétés du médicament ou du produit. Parmi les nombreuses approches pour parvenir à une conjugaison propre à un site, les leaders d’opinion clés n’ont pas de forte préférence pour l’un ou pour l’autre.

Bien que l’objectif de la conjugaison propre à un site soit d’atteindre un rapport médicaments-anticorps homogène, la plupart des experts ont souligné qu’il n’existe pas de rapport universel. Chaque CAM doit régler le rapport médicaments-anticorps de façon à ce qu’il soit équilibré en ce qui a trait à la puissance, à la pharmacocinétique, à l’hydrophobicité et à la densité antigénique. En outre, « rien n’est gratuit » pour ce qui est du rapport médicaments-anticorps et la toxicité : la diminution du rapport peut réduire l’exposition à la charge utile, mais faire en sorte que la toxicité n’est plus axée sur la charge utile, mais sur le vecteur ou la cible.

Enfin, en ce qui concerne les répercussions cliniques, la majorité des leaders d’opinion clés interrogés (76 %) croient que les combinaisons de CAM avec l’immunothérapie systémique joueront un rôle de premier plan dans les traitements au cours des cinq prochaines années. D’un point de vue mécaniste, les charges utiles de monométhylauristatine E peuvent induire la mort des cellules immunogène et la régulation du micro-environnement tumoral, créant une synergie plausible avec un blocage des points de contrôle. En revanche, les données probantes relatives à la synergie topo1i/PD-(L)1 sont moins solides.

En plus des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, on étudie actuellement diverses formes d’agents d’engagement des cellules T bispécifiques et de nouveaux neuromodulateurs en association avec les CAM pour déterminer si l’activation immunitaire peut être amplifiée.

Les leaders d’opinion clés sondés s’intéressent de plus en plus aux stratégies à multiples charges utiles ou à des stratégies à plusieurs CAM, mais ils restent divisés sur la meilleure voie à suivre : 32 % privilégient les CAM à deux charges utiles, 28 % sont en faveur de combinaisons de deux CAM, et 28 % soutiennent l’utilisation séquentielle de CAM. Une minorité des leaders d’opinion clés (12 %) ne croyaient pas que l’utilisation de deux charges utiles pour un seul patient était pertinente sur le plan clinique.

Les combinaisons de deux CAM ont pour but de cibler à la fois des tumeurs hétérogènes ou des mécanismes de résistance distincts à l’aide de deux charges utiles.

Ces combinaisons peuvent améliorer l’efficacité et pourraient donc faire l’objet d’une évaluation accélérée en première ligne si les toxicités ne se cumulent pas et ne se chevauchent pas.

Les CAM à deux charges utiles étendent ce concept à une seule structure, c’est-à-dire qu’ils offrent deux mécanismes cytotoxiques distincts au moyen d’un seul anticorps. Il s’agit d’une approche intrigante, bien que moins explorée, pour les leaders d’opinion clés, qui notent que les données précliniques démontrent des avantages potentiels à libérer deux charges utiles dans le lysosome par rapport au traitement de ces deux charges utiles séparément dans une combinaison de deux CAM. Toutefois, certains leaders d’opinion clés continuent de privilégier les combinaisons de deux CAM pour leur flexibilité en matière de dosage, puisque le calendrier et l’intensité de chaque agent peuvent être ajustés de façon indépendante. Dans le cas d’un CAM à deux charges utiles, par contre, il faut optimiser le rapport médicaments-anticorps et le dosage pour deux charges utiles au sein d’une même structure.

Occasion liée aux CAM dans le secteur des instruments de bioproduction/sciences de la vie

Le marché de la production biologique représente sans doute le segment le plus intéressant du secteur des instruments des sciences de la vie, compte tenu de sa croissance, de ses marges et de sa nature oligopolistique. Les CAM sont un contributeur important à l’heure actuelle et devraient être l’un des moteurs de la demande les plus importants, voire le plus important, au cours des trois prochaines années et au-delà. Dans le cadre de la récente série Ahead of the Curve de notre équipe Instruments, son sondage (échantillonnage de 20 personnes) auprès de dirigeants de fabrication et de développement de processus chez des fabricants de matériel biopharmaceutique et des entreprises de développement contractuel et de fabrication a révélé ce point de vue : En particulier, les dirigeants de production s’attendaient des CAM qu’ils représentent le plus grand moteur de la demande (suivis des biosimilaires et des thérapies cellulaires) parmi une multitude de modalités, tandis que pour les dirigeants de l’équipe Développement des processus, les CAM étaient importants, mais classés derrière quatre autres modalités.

Qu’est-ce qui est exclusif?

Nous avons recueilli d’importants commentaires des principaux leaders d’opinion et des chefs de file du secteur dans le cadre de nos conférences téléphoniques exclusives de consultation, de nos enquêtes et de nos conférences annuelles sur les soins de santé/soins thérapeutiques. Ce rapport s’appuie sur des conférences téléphoniques auxquelles ont participé 14 experts, dont 10 spécialistes du secteur (conseillers stratégiques et conseillers en recherche) et 4 chercheurs de premier plan en oncologie médicale et en chimie médicinale. De plus, nous avons interrogé 25 experts de premier plan en développement de CAM provenant du milieu universitaire, du secteur et des cliniques. En résumant les renseignements tirés de ces ressources, nous abordons les activités clés et les mesures d’évaluation qui ont d’importantes répercussions sur l’approbation des produits.

Répercussions financières et sur les modèles du secteur

Cette approche de CAM a été validée sur le plan clinique avec 13 CAM approuvés aux États-Unis pour divers types de cancers (p. ex. le cancer du sein, les lymphomes, le carcinome urothélial, le cancer de l’ovaire et le cancer du col de l’utérus).

Ce marché devrait atteindre près de 31 milliards de dollars américains d’ici 2030, uniquement grâce aux CAM actuellement approuvés. Toutefois, nous prévoyons une nouvelle croissance à mesure que les nouveaux CAM atteindront de nouvelles cibles, qu’ils s’étendront à des indications supplémentaires et seront utilisés dans des traitements plus précoces, ce qui suggère que le potentiel du marché pourrait être encore plus important.