Question de masse musculaire : une occasion pour les inhibiteurs de la myostatine de jouer un rôle dans le traitement de l’obésité

Aperçu

• Les incrétines ont certes permis l’ouverture de débouchés sur le marché des médicaments contre l’obésité, mais notre recherche montre que de nouveaux agents ont l’occasion de renforcer les bienfaits des traitements en permettant de préserver la masse musculaire maigre.
• Ces nouveaux agents réduisent l’expression de la myostatine ou de l’activine, des régulateurs négatifs de la croissance musculaire, et les données préliminaires indiquent qu’ils permettent de préserver la masse musculaire maigre en plus d’accroître la perte de masse grasse lorsqu’ils sont utilisés en association avec le GLP-1/GIP.
• Nous avons repéré de multiples essais visant à obtenir des résultats : plusieurs programmes appliquent des approches différenciées et nous estimons que ce marché pourrait enregistrer des ventes de plus de 30 milliards de dollars américains d’ici 2035 dans certains segments.
• Notre rapport complet fait état des principales sociétés à surveiller dans ce secteur.

Le point de vue de TD Cowen

Les inhibiteurs de la myostatine ou de l’activine pourraient se tailler une place sur l’important marché des médicaments contre l’obésité en rehaussant la qualité de la perte de poids en vue d’améliorer les effets métaboliques et de réduire la perte de densité osseuse. Les données de validation de principe préliminaires soutiennent l’hypothèse voulant que ces inhibiteurs, lorsqu’ils sont utilisés en association avec un GLP-1/GIP, permettent de préserver la masse maigre et d’augmenter la perte de masse grasse.

Notre thèse

Le marché du GLP-1/GIP a validé avec grand succès le fait que l’obésité était un problème de santé qui pouvait faire l’objet d’un traitement pharmacologique. Nous estimons que les ventes mondiales de cette catégorie pourraient atteindre 139 milliards de dollars américains d’ici 2030, dont 57 milliards de dollars américains pour le marché de l’obésité (voir notre rapport de la série Ahead Of The Curve® sur les GLP-1 ici). Ce succès est en grande partie dû au fait que les médicaments sont capables de provoquer une perte de poids importante qui s’approche de celle obtenue à la suite d’une chirurgie bariatrique. Malgré leur réussite et leurs bienfaits sur la santé, ils s’accompagnent d’inconvénients, notamment la perte musculaire sans discernement et le risque de perte de densité osseuse. Les sociétés redoublent leurs efforts pour combler cette lacune au moyen d’agents dont l’action inhibe les voies de signalisation du récepteur de l’activine, y compris les ligands de la myostatine et de l’activine A. Ces approches de préservation de la masse musculaire maigre sont adoptées en monothérapie et en association avec les médicaments GLP-1/GIP, où elles pourraient favoriser une synergie pour entraîner une plus grande perte de masse grasse tout en permettant de préserver la masse maigre.

Des données cliniques soutenant l’hypothèse de l’utilisation des anti-myostatines/anti-activines et des médicaments GLP-1/GIP en association commencent à faire surface. Une société de biotechnologie de premier plan a récemment présenté les résultats préliminaires de la phase II pour ses anticorps monoclonaux anti-myostatines et anti-activines utilisés en association avec un GLP-1, les données montrant une préservation de la masse maigre de 50 % à 80 % accompagnée d’une perte de poids éventuelle. Une autre société de biotechnologie a également fourni la validation de principe clinique pour ses anticorps monoclonaux anti-myostatines (latentes) qui, administrés en association avec un médicament GLP-1/GIP, ont permis une préservation de la masse maigre de 55 % par rapport au médicament GLP-1/GIP en monothérapie. Nous attendons les données d’un essai sur le bimagrumab mené par une société pharmaceutique de premier plan, lesquelles devraient nous permettre de mieux comprendre ce mécanisme. Outre l’efficacité, la tolérabilité sera une priorité, car le bimagrumab bloque le fonctionnement complet du récepteur et pourrait accentuer le risque qu’un événement indésirable se produise par rapport à l’approche de ciblage de ligands.

La voie réglementaire pour ces agents est incertaine, notamment l’utilisation de la conservation de la masse musculaire maigre ou de la perte de masse grasse comme critère d’évaluation principal par rapport à la perte de masse corporelle plus traditionnelle. Toutefois, la récente orientation provisoire fournie par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, les discussions entre les principaux leaders d’opinion et les vérifications des sociétés ont renforcé notre conviction que ces nouveaux agents ont l’occasion de devenir un nouvel outil thérapeutique pour le traitement de l’obésité.

Les récentes lignes directrices de la FDA sur le traitement de l’obésité proposent de prévoir une perte de poids totale de 5 % ou plus avec l’association médicamenteuse. La FDA a également indiqué la possibilité d’aller de l’avant avec un critère d’évaluation fonctionnel qui démontre l’avantage potentiel d’améliorer la masse musculaire maigre; les principaux leaders d’opinion suggèrent qu’il pourrait s’agir d’une épreuve consistant à monter des marches, d’un test consistant à se lever, puis à marcher ou d’une marche de six minutes.

Le besoin non comblé de préserver la masse maigre augmentera au rythme de l’utilisation des médicaments GLP-1/GIP pour le traitement de l’obésité. Selon nous, la qualité de la perte de poids et la préservation de la masse maigre ou de la composition corporelle sont des points bien trop importants pour qu’ils soient ignorés, compte tenu des effets à long terme sur la santé, et une solution sera trouvée. Nous croyons que la FDA tiendra compte du besoin non comblé croissant à mesure que l’utilisation des médicaments GLP-1/GIP devient plus fréquente et s’échelonne sur une plus longue période. Par conséquent, nous croyons que les avantages potentiels de la catégorie des anti-myostatines ou des anti-activines retiendront de plus en plus l’intérêt des sociétés pharmaceutiques, des organismes de réglementation et des investisseurs.

Qu’est-ce qui est exclusif?

Au cours de la dernière année, nous avons recueilli d’importants commentaires des principaux leaders d’opinion et des chefs de file du secteur dans le cadre de nos conférences téléphoniques exclusives de consultation, de nos enquêtes et de nos conférences annuelles sur les soins de santé/soins thérapeutiques. Ce rapport est soutenu par des entrevues avec six sociétés, des analyses documentaires et des conversations avec d’éminents experts en myostatine/obésité. En tirant parti des apprentissages provenant de chacune de ces ressources, nous abordons les activités et paramètres d’évaluation clés qui peuvent avoir d’importantes répercussions sur le succès de l’approbation des produits.

Répercussions financières et sur les modèles du secteur

D’après les commentaires des principaux leaders d’opinion, les médicaments visant à préserver la masse musculaire seront selon nous destinés à deux marchés potentiels, en fonction du profil de tolérabilité pour l’utilisation en association des anti-myostatines et des GLP-1/GIP avec ou sans anti-activine A. Les traitements liés à l’activine et les approches adoptées en association améliorent de façon manifeste le profil d’efficacité en augmentant potentiellement la masse musculaire maigre par rapport à la valeur de base, mais ils ne sont pas sans danger (p. ex. spasmes musculaires, diarrhée, aphtes). Nous notons également que des traitements avec des doses plus faibles d’inhibiteur de l’activine ou un rajustement posologique, comme cela a été le cas pour les médicaments GLP-1/GIP, pourraient améliorer le profil de sécurité et de tolérabilité. Par conséquent, nos principaux leaders d’opinion sont d’avis que les inhibiteurs de la myostatine, s’ils sont bien tolérés en phase finale des essais, pourraient être destinés à l’ensemble de la population obèse, tandis que les traitements liés à l’activine ou les approches adoptées en association présentant une sécurité moins favorable seront réservés aux adultes atteints d’une sarcopénie plus grave, qui désigne la perte progressive de la masse musculaire et de la force liée à l’âge. Pour ces patients touchés par la sarcopénie, la nécessité de préserver leur masse musculaire lorsqu’ils prennent des médicaments GLP-1/GIP est beaucoup plus importante que pour le reste de la population.

Marché des médicaments liés à la myostatine

Comme mentionné ci-dessus, nous croyons que les médicaments inhibiteurs de la myostatine ou d’autres médicaments sécuritaires permettant la préservation de la masse musculaire seront destinés à l’ensemble de la population obèse. Par conséquent, ce marché pourrait être assez semblable au marché actuel du GLP-1/GIP. Environ 40 % de la population adulte aux États-Unis est obèse avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 kilogrammes par mètre carré (kg/m2), ce qui représente environ 106 millions d’adultes obèses aux États-Unis. Nous prévoyons le lancement d’un inhibiteur de la myostatine dès 2028 et son prix pourrait s’établir à 4 000 $ US par année, selon le prix actuel des traitements GLP-1 et la tarification concurrentielle future prévue qui sera offerte. Nous prévoyons également un taux de pénétration prudent de 7 % d’ici 2035, avec un sommet des ventes d’environ 30 milliards de dollars américains. Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), environ 9 % des adultes sont considérés comme étant atteints d’obésité sévère avec un IMC supérieur à 40 kg/m2. Nous croyons que la plupart de ces patients recevront un traitement GLP-1/GIP et probablement un médicament inhibiteur de la myostatine. En plus de ces patients à risque élevé, les données d’enquête des médecins ont indiqué qu’environ 23 % des patients se disent préoccupés par la question de perte de masse maigre, tandis qu’environ 6 % des patients qui suivent un traitement GLP-1/GIP l’ont interrompu en raison d’une perte de masse maigre.

Marché des médicaments liés à l’activine utilisés en association

Les principaux leaders d’opinion prévoient que l’utilisation de traitements en association ou liés à l’activine qui s’accompagnent d’un profil d’efficacité amélioré, mais possiblement au détriment de la sécurité/tolérabilité, se limitera aux populations atteintes de troubles médicaux plus graves, comme les personnes âgées touchées par la sarcopénie. Il y a environ 63 millions de patients âgés (ayant plus de 65 ans) aux États-Unis et parmi ceux-ci, environ 70 % sont en surpoids (IMC égal à 25 à 29 kg/m2) ou obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2), la répartition entre les deux groupes étant égale. Selon les estimations, environ 25 % de ces patients en surpoids sont touchés par la sarcopénie, ce qui représente une population cible d’environ 11 millions de patients. Selon nous, l’adoption au sein de cette population de patients sera relativement modeste. Nous modélisons un lancement potentiel en 2029 et un taux de pénétration d’environ 7 % au sein de la population âgée touchée par la sarcopénie d’ici 2035. Pour les médicaments liés à l’activine/à la myostatine utilisés en association, notre estimation est un prix net moyen prudent par patient de 6 000 $ par année, selon une augmentation en sus de notre estimation du coût du médicament lié à la myostatine en monothérapie qui est indiquée ci-dessus. Cela se traduirait par des ventes d’environ 5 milliards de dollars américains d’ici 2035.

Toutefois, ces prévisions pourraient être revues à la hausse en fonction des données et de la répartition des patients. À l’instar du marché des médicaments liés à la myostatine, il pourrait y avoir une hausse du taux de pénétration et d’adoption en général si les médicaments liés à l’activine utilisés en association améliorent de façon manifeste la perte de poids et la préservation de la masse musculaire maigre par rapport aux médicaments GLP-1/GIP en monothérapie, et, peut-être encore plus, s’il y a une amélioration de la sécurité par rapport aux ensembles de données existants. De plus, si les patients augmentent leur masse musculaire maigre, les médecins seront peut-être plus incités à prescrire ces associations médicamenteuses. Les caractéristiques du patient entreront également en jeu, en particulier les comorbidités. Par exemple, environ 45 % de ces patients âgés en surpoids sont atteints de diabète de type 2. Ceux-ci pourraient bénéficier de l’utilisation d’un médicament GLP-1/GIP en raison de l’efficacité observée spécifiquement chez les patients diabétiques. La transition vers un médicament permettant la préservation de la masse musculaire utilisé en association pourrait se faire sans heurts, améliorer la santé métabolique de ces patients diabétiques et, par conséquent, accroître la pénétration sur le marché.

D’autres patients que ceux des marchés des médicaments liés à la myostatine et des médicaments utilisés en association pourraient également être admissibles à l’une ou l’autre des approches thérapeutiques. Plus précisément, il y a des patients « yo-yo » qui suivent un traitement GLP-1/GIP puis l’arrêtent, et ce, plusieurs fois au cours d’un cycle où ils perdent du poids, en reprennent, puis en perdent de nouveau. Chaque nouvelle perte de masse maigre et regain de masse grasse rend ces patients plus à risque d’être touchés par la sarcopénie. Par conséquent, ils pourraient rejoindre les deux marchés, d’abord le marché des médicaments liés à la myostatine pour potentiellement contribuer à prévenir la sarcopénie, puis le marché des médicaments utilisés en association s’ils reçoivent un diagnostic de sarcopénie.

Ce qu’il faut surveiller

Le rythme d’enregistrement de données pour cette catégorie de médicaments s’accélère et plusieurs catalyseurs à venir cette année et l’année prochaine pourraient aider à déterminer le véritable potentiel de l’ajout de médicaments inhibiteurs de la myostatine et de l’activine aux traitements GLP-1/GIP. Parmi les sociétés qui travaillent actuellement à la mise au point de l’un de ces agents de préservation musculaire, deux ont communiqué ce mois-ci des données de validation de principe concluantes sur les patients obèses.

Nous croyons que les données de validation de principe pour les essais de phase II sur le bimagrumab et le GLP-1 utilisés en association retiendront la plus grande attention, car elles permettront d’élucider comment le blocage complet du récepteur peut conduire à des résultats plus bénéfiques pour la préservation de la masse maigre. Il est important de noter que la capacité d’ajuster la posologie en fonction des patients afin d’améliorer le profil de tolérabilité sera un élément clé. De plus, une société de biotechnologie présentera des données préliminaires sur 26 semaines au deuxième semestre de 2025, les principales données sur 52 semaines étant attendues au premier semestre de 2026, qui porteront sur l’étude de la capacité à maintenir la perte de poids et la composition corporelle en présence d’un médicament lié à la myostatine en monothérapie et l’arrêt du traitement GLP-1/GIP.